Réponse variable au nouvel inhibiteur de PCSK9, lerodalcibep, dans LIBERATE

MANNHEIM, Allemagne — La réponse au traitement est très variable avec le lérodalcibep, un inhibiteur expérimental de la PCSK9 (LIB Therapeutics), ainsi qu'avec l'évolocumab (Repatha ; Amgen), chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH), selon les résultats d'une nouvelle étude. présenté cette semaine au congrès 2023 de la Société européenne de l’athérosclérose (EAS).

Parmi les patients atteints d'HoFH génétiquement confirmée, le lérodalcibep a réduit les taux de cholestérol LDL de 9,26 % après 24 semaines de traitement, tandis que l'évolocumab a réduit le LDL de 11,0 %, une différence non significative.

Le chercheur principal Frederick J. Raal, MD (Université du Witwatersrand, Johannesburg, Afrique du Sud), a déclaré que l'étude de phase III, LIBERATE-HoFH, visait à voir si le nouveau lérodalcibep pouvait produire un meilleur effet thérapeutique chez une population de patients connue pour ont une réponse très variable au traitement hypolipémiant avec des anticorps monoclonaux PCSK9 tels que l'évolocumab.

"En théorie, les anticorps monoclonaux éliminent toute la PCSK9, mais l'espoir serait que, comme le lérodalcibep réduit la PCSK9 d'environ 90 %, il aurait pu être plus efficace que les autres", a déclaré Raal au TCTMD. "Ce que cela a montré, c'est que c'est en réalité le patient qui détermine la réponse."

Dans cette étude, les mauvais répondeurs à l’évolocumab étaient également de mauvais répondeurs au lérodalcibep, a-t-il déclaré.

Les résultats ne sont cependant pas complètement décevants, affirment les enquêteurs, notant qu'un quart des patients traités par le lérodalcibep et un peu plus d'un tiers des patients traités par l'évolocumab présentaient une réduction cliniquement significative de 15 % ou plus du taux de cholestérol LDL. Dans une population à haut risque qui a du mal à atteindre les objectifs du traitement, c’est un résultat positif.

« Compte tenu de la réduction marquée chez un tiers des patients, les inhibiteurs de PCSK9 font toujours partie des soins standard pour nos patients atteints d'HF homozygote », a déclaré Raal. "Certains patients réagissent, donc je pense que cela vaut la peine d'essayer, une ou deux doses, et de voir comment les patients se portent."

Samuel Gidding, MD (Nemours Children's Hospital, Wilmington, DE), qui n'a pas participé à l'étude, a déclaré qu'il existe une « énorme » variabilité dans la réponse aux inhibiteurs de PCSK9 chez les patients HoFH, les médicaments étant efficaces pour 50 % ou moins des individus.

"Mais s'ils fonctionnent, ils sont très efficaces", a-t-il déclaré au TCTMD, ajoutant que l'efficacité des médicaments peut être affectée par d'autres thérapies. « Comme l’a suggéré le Dr Raal, l’approche par essais et erreurs est vraiment la meilleure voie à suivre. Nous n’en savons pas assez pour prédire ce qui va se passer. Le revers de la médaille est qu’une fois que vous avez des données, vous devez les suivre. Si vous savez qu'ils ne répondent pas à un médicament spécifique, vous ne devriez pas avoir peur de les arrêter, car nous avons de nombreux médicaments différents avec des mécanismes différents.

Essai avec les inhibiteurs de PCSK9

L'HoFH est une forme rare mais très grave d'hypercholestérolémie familiale qui peut entraîner des taux de cholestérol LDL non traités allant de 400 à 1 000 mg/dL, qui à leur tour conduisent à une athérosclérose précoce et à une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD). Une déclaration de consensus mise à jour de l'EAS recommande aux médecins de commencer à traiter les patients sous une statine de haute intensité plus de l'ézétimibe comme traitement de première intention, suivi d'un inhibiteur de PCSK9 à 8 semaines. Si une réponse cliniquement significative à l'inhibiteur de PCSK9 n'est pas obtenue après une ou deux doses, il est conseillé aux médecins d'arrêter le traitement et d'envisager le lomitapide (Juxtapid/Lojuxta ; Aegerion Pharmaceuticals) et/ou un traitement dirigé par ANGPTL3 (avec ou sans aphérèse lipoprotéique) si le patient n'est pas au but.

Le lérodalcibep diffère des anticorps monoclonaux approuvés en ce sens qu'il consiste en une petite protéine de fusion recombinante d'un domaine de liaison PCSK9 et de l'albumine sérique humaine. L'adnectine, la protéine de liaison à la cible, se fixe à PCSK9 pour l'empêcher d'interagir avec le récepteur LDL ; cela empêche alors la dégradation des récepteurs LDL responsables de la clairance du cholestérol.

Comme Raal l'a souligné, les chercheurs voulaient tester le lérodalcibep chez les patients atteints d'HoFH, car il a été démontré dans des études de phase II précédentes qu'il était très efficace pour réduire les taux de PCSK9 et de cholestérol LDL.